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持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)條件,20℃±2℃還是25℃±2℃?

放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2023-01-10
核心提示: 對(duì)已上市藥品進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察,是保證藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重要手段。然而,對(duì)于藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定“陰涼貯存”
 對(duì)已上市藥品進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察,是保證藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重要手段。然而,對(duì)于藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定“陰涼貯存”的藥品,目前卻沒(méi)有與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件。對(duì)陰涼貯存藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察該如何進(jìn)行,在企業(yè)從業(yè)人員和藥品監(jiān)管人員中也有不同的認(rèn)識(shí)。本文對(duì)此試析一二。

 

20℃±2℃還是25℃±2℃?

 

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年版,以下簡(jiǎn)稱(chēng)GMP)是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。《藥品管理法》第四十三條明確規(guī)定:“從事藥品生產(chǎn)活動(dòng),應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系,保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合法定要求”。

 

現(xiàn)行GMP條款第十章“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”中,整個(gè)第三節(jié)內(nèi)容都是針對(duì)持續(xù)穩(wěn)定性的考察,具體規(guī)定了持續(xù)穩(wěn)定性考察的各項(xiàng)要求:第231條明確了持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的,第234條規(guī)定了持續(xù)穩(wěn)定性考察方案的具體內(nèi)容:

 

第二百三十一條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量,以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問(wèn)題(如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化),并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下,符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求

 

第二百三十四條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期,考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容:

(一)每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù);

(二)相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法,可考慮采用穩(wěn)定性考察專(zhuān)屬的檢驗(yàn)方法;

(三)檢驗(yàn)方法依據(jù);

(四)合格標(biāo)準(zhǔn);

(五)容器密封系統(tǒng)的描述;

(六)試驗(yàn)間隔時(shí)間(測(cè)試時(shí)間點(diǎn));

(七)貯存條件(應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件);

(八)檢驗(yàn)項(xiàng)目,如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目,應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

 

此處,對(duì)考察樣品的貯存條件規(guī)定為:應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件。

 

2020年版《中國(guó)藥典》四部 9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 中規(guī)定,穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn),其中長(zhǎng)期試驗(yàn)供試品貯存條件為“溫度 25℃±2℃或溫度30℃±2℃”,對(duì)于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。

 

按照《中國(guó)藥典》凡例規(guī)定,藥品的貯存條件陰涼為不超過(guò)20℃,常溫(室溫)系指10℃~30℃。對(duì)于藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定常溫貯存的藥品,做持續(xù)穩(wěn)定性考察選擇《中國(guó)藥典》長(zhǎng)期試驗(yàn)所規(guī)定的溫度,選擇上述任一溫度即可;但對(duì)于藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定陰涼貯存的藥品,卻沒(méi)有與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件。無(wú)論選哪個(gè)溫度都超出標(biāo)示的貯存溫度,企業(yè)該如何選擇呢?

 

 

監(jiān)管人員意見(jiàn)不一

 

在工作中發(fā)現(xiàn),不只是企業(yè)有困惑,檢查員中觀點(diǎn)也不統(tǒng)一。

 

一種觀點(diǎn)認(rèn)為:對(duì)于陰涼貯存藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察,可按照《中國(guó)藥典》(2020年版)長(zhǎng)期試驗(yàn)供試品貯存條件,選擇25℃±2℃來(lái)做。持此種觀點(diǎn)的人認(rèn)為,這樣做才符合GMP及藥典的要求。至于超出了藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的不超過(guò)20℃的貯存溫度,則可認(rèn)為是在做挑戰(zhàn)試驗(yàn)——如果25℃條件下都合格,陰涼條件就更沒(méi)有問(wèn)題了。

 

另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為,陰涼貯存藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)選擇20℃±2℃的條件來(lái)做。實(shí)踐中持有此觀點(diǎn)的企業(yè)從業(yè)人員和檢查員不在少數(shù),此觀點(diǎn)的理由主要來(lái)自于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心)2017年8月30日作出的一則回復(fù):對(duì)做持續(xù)性穩(wěn)定性考察是按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的貯存條件,還是按照藥典長(zhǎng)期試驗(yàn)的規(guī)定進(jìn)行,需要結(jié)合研發(fā)申報(bào)時(shí)的資料,如當(dāng)時(shí)在25℃±2℃進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究則應(yīng)保持一致,其他情況建議在溫度20℃±2℃條件下開(kāi)展。

 

 

還有人則建議,企業(yè)可在不同溫度下分別進(jìn)行藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察,既可以規(guī)避法律風(fēng)險(xiǎn),又能達(dá)到實(shí)際考察的目的。但這樣也會(huì)給企業(yè)帶來(lái)資源的浪費(fèi),增加無(wú)效勞動(dòng),以及易帶來(lái)管理混亂、影響質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的風(fēng)險(xiǎn)。

 

 

充分理解持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的

 

按照《藥品管理法》要求,企業(yè)應(yīng)依照GMP要求組織生產(chǎn),最大限度地避免藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染,降低各種差錯(cuò)的發(fā)生,保證的藥品質(zhì)量。GMP條款很多,包括正文及十幾個(gè)附錄,有些規(guī)定比較原則,有些則比較具體。筆者認(rèn)為,正確理解運(yùn)用GMP要把握好目的性,對(duì)有爭(zhēng)議的條款先不要想“怎么去做”,先弄清楚這么要求的目的是什么。

 

以本文探討的問(wèn)題為例,要先理解做持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的,是為了確定藥品在標(biāo)示的貯存條件下是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求在超出標(biāo)示的貯存條件下,比如按照GMP要求,陰涼貯存藥品在25℃±2℃條件下做持續(xù)穩(wěn)定性考察,雖合法但不合理,做出來(lái)的結(jié)果也就失去了做持續(xù)穩(wěn)定性考察的意義。然而,藥審中心的回復(fù)并不具有法律效力,如按照上文藥審中心的回復(fù),對(duì)陰涼貯存藥品采取20℃±2℃條件下開(kāi)展持續(xù)穩(wěn)定性考察,又陷入了“合理但不合法”的局面。

 

而且,按照GMP要求,某些情況下應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù),如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品,重新加工、返工或回收的批次,都應(yīng)當(dāng)考慮列入考察,對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查,必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回。有文章稱(chēng)“溫度和濕度的變化會(huì)影響藥品的有效期,有試驗(yàn)顯示溫度升高2℃,產(chǎn)品的有效期將會(huì)縮短20%”。如果按長(zhǎng)期試驗(yàn)的25℃±2℃來(lái)做,結(jié)果不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有重大不良趨勢(shì)的可能性更大,如出現(xiàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果,企業(yè)是否該采取措施?

 

此外,持續(xù)穩(wěn)定性考察的對(duì)象是已上市藥品;至于上文有人提出的“挑戰(zhàn)試驗(yàn)”,那是藥品上市前研究的事情,更不是持續(xù)穩(wěn)定性考察關(guān)心的問(wèn)題。

 

 

建議:在GMP中增加特殊性規(guī)定

 

GMP規(guī)定持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品的貯存條件,“應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件。”——該規(guī)定本身沒(méi)有問(wèn)題。

 

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,試驗(yàn)的對(duì)象主要是研發(fā)申報(bào)階段的藥品,目的是確認(rèn)影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的結(jié)果,明確藥品穩(wěn)定性的變化情況,為制定藥物的有效期提供依據(jù)。但藥典的長(zhǎng)期試驗(yàn),除上述提到的溫度25℃±2℃或溫度30℃±2℃,還規(guī)定對(duì)溫度特別敏感的藥物可以在溫度5℃±3℃的條件下放置;對(duì)擬冷凍貯藏的藥物,長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃下放置。這幾個(gè)溫度分別對(duì)應(yīng)于貯存條件為常溫(10℃~30℃)、冷處(2℃~10℃)、冷凍,唯獨(dú)沒(méi)有與陰涼貯存(不超過(guò)20℃)相對(duì)應(yīng)的條件。我國(guó)藥典中長(zhǎng)期試驗(yàn)的溫度25℃±2℃或溫度30℃±2℃,是根據(jù)國(guó)際氣候帶制定的,符合我國(guó)自然地理特點(diǎn)。

 

藥典的長(zhǎng)期試驗(yàn)主要是研發(fā)申報(bào)階段為確定藥品的有效期而做。既然藥典的長(zhǎng)期試驗(yàn)中沒(méi)有與陰涼貯存藥品對(duì)應(yīng)的溫度條件,而我國(guó)陰涼貯存的藥品占比又很大,就需要對(duì)GMP條款進(jìn)行修改。

 

有人建議,對(duì)GMP第234條考察樣品的貯存條件修改為:應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件,貯存條件為陰涼的藥品在溫度20℃±2℃條件下開(kāi)展。即增加對(duì)陰涼貯存藥品持續(xù)穩(wěn)定性考察的特殊性規(guī)定,從而解決實(shí)踐中合法不合理或合理不合法的問(wèn)題,更好指導(dǎo)藥品從業(yè)人員合規(guī)開(kāi)展工作,更好保障人民群眾用藥安全。

編輯:songjiajie2010

 
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